우리대학 김균환 교수(의학전문대학원) 연구팀이 세계 최초로 B형 간염 바이러스를 제거하는 새로운 단백질 인터루킨-32를 발견했다. 현재까지 B형 간염을 완전히 치료하는 약은 개발되지 않았지만 이번 연구결과로 치료제 개발이 가속될 것으로 전망된다. 이번 호에서는 B형 간염 바이러스와 이를 제거하는 항바이러스 단백질 인터루킨-32에 대해 알아본다.

김균환 교수

현재까지 사람을 감염시킬 수 있는 바이러스는 219개가 알려져 있으며, 매년 2~3개씩 새롭게 밝혀지고 있다. 우리 연구실은 이들 중 인류에게 가장 큰 해를 끼치고 있는 B형 간염바이러스(HBV)를 연구하고 있다. 간은 우리 몸의 방패와 같다. 비타민·지방·탄수화물 등의 대사를 담당할 뿐만 아니라 해독 작용까지 관여하기 때문이다. 그러나 정작 간은 자기 자신이 손상되어도 별다른 증상을 나타내지 않아 ‘침묵의 장기’로 불린다. 이러한 간 손상을 일으키는 가장 대표적인 주범이 바로 HBV의 감염이다.

B형 간염 바이러스란?

실제로 영유아기 때 B형 간염바이러스에 감염되면 초기에는 별다른 증상을 나타내지 않고 있다가, 어른이 되면 간염을 일으킨다. 바이러스성 간염이란 말 그대로 바이러스로 인해 간에 염증이 생긴 것을 말한다. 이러한 B형 간염 바이러스성 간염을 오래 방치할 경우, 간염이 만성화되고 세포가 파괴되어 간경화, 간암으로 진행될 확률이 대단히 높아진다. 간암 발병 원인 1위가 HBV감염이다.

B형 간염 바이러스 모식도와 감염에 의한 간염, 간경화 및 간암 발생/그림제공 김균환 교수님

B형 간염 바이러스는 전 세계적으로 약 4억 명이 감염되어 있다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계에서 매년 60만 명이 B형 간염 바이러스와 관련된 질환으로 사망한다고 알려져 있다. 그러나 아직까지 B형 간염 바이러스를 완전히 치료할 수 있는 치료제는 없다.

B형 간염 바이러스와 인체면역과의 관계

바이러스가 감염되면 면역세포는 인터페론과 같은 사이토카인들을* 분비하고 이들은 강력한 항바이러스 작용을 하여 감염 초기에 바이러스를 제거한다. 따라서, 사이토카인은 인체 면역 반응에 있어서 매우 중요한 역할을 담당하고 있으며, 이것이 잘못되면 바이러스가 제거되지 못하여 만성 감염으로 이어지고 결국은 간질환을 초래하게 된다.

감염 시 주로 세포 독성 T 림프구(CTL)에 의해 분비되는 사이토카인들(종양괴사인자와 인터페론-감마)에 의해 B형 간염 바이러스가 제거될 수 있는데, 이 때, 감염된 간세포는 전혀 손상을 입지 않고 바이러스만 특이적으로 제거된다고 알려져 있다. 그러나, 사이토카인은 직접적으로 바이러스를 죽이지 못하고 다른 항바이러스 단백질을 만들어 죽이게 되는데, 이를 매개하는 단백질과 그 작용 기전은 거의 알려지지 않고 있었는데 본 연구에서 이를 규명하였다.

*사이토카인: 면역세포로부터 분비된 후 다른 세포나 자신에게 영향을 주는 단백질들로써, 인터페론(interferon), 인터루킨(interleukin), 종양괴사인자(tumor necrosis factor) 등이 포함됨. 바이러스, 박테리아, 종양 등 내,외부의 침입자들에 대응함

사람 간세포를 이용하여 B형 간염 바이러스를 제거하는 새로운 단백질 발견

연구팀은 간 세포주, 동물모델 및 수술 후 남은 사람 간세포를 이용한 바이러스 감염 모델을 만들었으며, 이를 이용하여 인터루킨-32가 사이토카인에 의해 다량 만들어지고 이것이 B형 간염바이러스를 강력하게 억제한다는 사실을 발견하였으며, 그 구체적 작용원리를 분자수준에서 밝혀 2018년 8월 Nature Communications 저널에 발표하였다.

일반적으로 인터루킨-32는 면역 세포에서는 만들어진 후 세포 밖으로 분비되지만, 간세포에서는 전혀 분비되지 않고 세포질에만 머무는 점을 새롭게 발견하였다. 그 결과 사이토카인에 의해 간세포 내에서 발현된 인터루킨-32가 세포내 특정 신호를 활성화시켜 간염 바이러스의 전사에 반드시 필요한 간세포 전사인자들 (HNFs)을 만들지 못하게 함으로써 간염 바이러스의 복제를 직접적으로 저해함을 밝혔다. (그림 참고)

인터루킨-32 단백질에 의한 B형 간염바이러스 제거 원리/그림제공 김균환 교수님

현재까지 B형 간염 바이러스의 동물 연구는 주로 쥐를 이용했으나, 본 연구를 통하여, 사람의 간과 쥐의 간에서 B형 간염 바이러스가 제거되는 기전이 완전히 다르다는 것을 밝힘으로써, 쥐를 이용한 기존의 많은 연구가 사람에게 적용될 수 없음을 새롭게 밝혔다. 흥미로운 점은 쥐에서는 인터루킨-32가 만들어지지 않는다는 점이었다. 특히 인간 간세포를 이용하여, 인터루킨-32가 강력한 항바이러스 단백질이며, 기존의 다른 인터루킨들과 전혀 다른 방식으로 바이러스를 제거한다는 점을 새롭게 발견하였다.

향후 전망

연구팀은 이번 연구를 통하여 B형 간염 바이러스를 제거할 수 있는 새로운 사이토카인 매개물질을 밝혔다. 이를 통해 만성 B형 간염 바이러스를 제거하는 연구에 도움을 줄 것으로 생각한다. 아직까지 B형 간염바이러스를 완전히 치료할 수 있는 완치제는 없는 실정이다. 따라서, 이 연구를 바탕으로 기존의 항바이러스 치료제 외에 다른 작용 경로에 작용하는 만성 B형 간염 치료제 개발에 큰 영향을 미칠 수 있을 것으로 기대된다. 끝으로, 완전한 바이러스 퇴치를 위해 많은 학생들이 이러한 연구에 관심을 가져 주기를 바라고, 우리 연구실도 도전적이고 열정 가득한 학생들을 위해 언제나 열려 있으며 배움을 환영한다.

의학전문대학원 김균환 교수  kkpress@hanmail.net

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